(뉴욕=뉴스와이어)
전 세계 미충족 의료수요 해결을 위한 신약 개발에 매진하고 있는 바이오제약 회사 앱토럼 그룹(Aptorum Group Limited)(나스닥: APM)이 ALS-4에 대한 현재 임상시험용신약(IND) 지원 연구의 긍정적 데이터를 추가로 발표한다.
ALS-4는 ‘수퍼 박테리아’의 하나인 MRSA(메티실린 내성 황색포도상구균)을 포함해 황색포도상구균으로 유발되는 감염증 치료 적응증의 저분자 신약 후보 물질로 새로운 항독성 비살균 접근 방식을 기반으로 한다. 현재 진행 중인 연구가 완료될 경우 앱토럼 그룹은 2020년 하반기 중 ALS-4의 IND를 제출하고 북미에서 임상1상 시험을 시작한다는 목표를 세우고 있다.
ALS-4는 MRSA를 포함한 황색포도상구균의 데히드로스콸렌 불포화효소(dehydrosqualene desaturase)를 억제하는 저분자 물질이다. 데히드로스콸렌 불포화효소는 박테리아 표면에서 흔히 관찰되는 ‘금색 색소’ 스타필로잔틴(staphyloxanthin)의 생합성에 결정적으로 관여하는 효소다. 스타필로잔틴은 박테리아가 식세포와 호중구가 생성하는 활성산소(ROS)의 공격을 방어하는 기제를 주로 담당하는 것으로 여겨진다.[1]
앱토럼 연구진은 스타필로잔틴 생성을 억제함으로써 ALS-4가 황색포도상구균이 숙주의 면역 방어에 취약해지도록 만든다고 보고 있다. (아래 생체 내 데이터 및 실험 개요 참조) 이 새로운 메커니즘은 황색포도상구균 치료에 사용되고 있는 시판 항생제의 살균 접근법과 현저히 다르다. 기존 항생제의 경우 약물 내성 문제가 가중되고 있다.[2] 특히 사람의 MRSA 감염은 일반적으로 높은 이환율과 사망률을 보이며 황색포도상구균 균혈증 이후 재발 및 병원 재입원이 빈발하고 높은 비용을 초래하는 것과 더불어 감염성 심내막염이나 패혈증과 같은 전이성 또는 합병 감염을 유발할 수 있다.[3]
쥐 균혈증 생존 모델의 시험에 기초해 치명적 용량(109 CFU)의 MRSA(USA300-LAC)가 꼬리 정맥을 통해 주입됐다. ALS-4는 감염 30분 후 마리당 10mg/kg이 경구 투여됐으며 이후 하루 2회 투여됐다. (N=9) 미치료 대조군에는 멸균 비히클 용액(vehicle solution)이 투여됐다. (N=9) 7일간 생존 모니터링이 이뤄졌다. 미치료 대조군에서 4일 차에 생존한 쥐는 9마리 중 0마리(0%)였다. 이와 대조적으로 치료군의 경우 9마리 중 5마리(56%)가 7일을 넘겨 생존해 대조군과 비교할 때 통계적으로 유의한 것으로 판단된다.(p=0.013)
또한 연구진은 비치명적인 쥐 균혈증 감염 모델 연구도 수행했다. 대상 쥐에는 비치명적 용량(107 CFU)의 MRSA(USA300-LAC)를 꼬리 정맥을 통해 주입됐다. 보다 현실적인 임상 시나리오를 시뮬레이션하기 위해 모델 유도 14일 이후에 치료가 시작됐다. 치료에서는 ALS-4를 마리 당 하루 2회 10mg/kg씩 경구 투여했다. (N=8) 미치료 대조군에는 멸균 비히클 용액이 투여됐다. (N=8) ALS-4 치료 7일 후 신장을 취합해 세균 역가를 측정했다. 이 결과 대조군 63,096±18 CFU/g에서 ALS-4 치료군 316±49 CFU/g으로 ALS-4가 장기 세균 부하를 99.5%나 감소시켰다. 이는 통계적으로 유의한 것으로 판단된다.(p=0.01)
마지막으로 ALS-4는 11종의 황색포도상구균에서 스타필로잔틴 생성을 성공적으로 억제했다. 해당 균주는 △메티실린 감수성 황색포도상구균(MSSA) 5종(SH1000, HG003, USA300-JE2, 뉴먼(Newman), ATCC29213/각각 IC50 70.5±6nM, 54.4±4nM, 37.7±4nM, 23.7±1nM, 30.02±5nM) △메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 5종(USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III, COL /각각 IC50 30.8±5nM, 42.8±6nM, 43.6±5nM, 16.3±8nM, 0.9±1nM) △반코마이신 중간 내성 황색포도상구균(VISA) 1종(Mu3/IC50 2.6±1nM)이다.
연구진은 시험 결과에 근거해 ALS-4가 스타필로잔틴 생성을 억제함으로써 MRSA를 포함한 황색포도상구균의 산화 손상에 대한 감수성을 높인다고 보고 있다. 과산화수소 사멸 분석에서 1.5%의 H2O2를 추가한 후 세균 CFS는 미치료 대조군 61,600±6437 CFU/ml에서 ALS-4 치료군 4,000±230 CFU/ml로 ALS-4는 세균 CFU를 93.5% 추가 감소시키는 것으로 입증됐다. 이는 통계적으로 유의한 것으로 판단된다.(p=0.003)
장기간 노출 후 황색포도상구균에서 ALS-4의 항생물질 내성 유도를 연구하기 위해 수행한 연구와 관련, 3가지 서로 다른 조건에서 USA300-LAC가 10일간 배양됐다.
치료군에는 ALS-4 1 킡가 추가됐다. 양성 대조군에는 클린다마이신 중단 후 1일~4일 차까지 클린다마이신 0.12 킽/mL과 에리스로마이신 16 킽/mL이 추가됐다. 음성 대조군에는 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 추가됐다. 11일 차에 박테리아를 수확한 후 클린다마이신의 최소억제농도(MIC) 측정을 위해 16시간 동안 배양을 했다. ALS-4 또는 DMSO에 대한 장기 노출은 클린다마이신 MIC 값(0.12 킽/mL)에 영향을 미치지 않았다. 반면 클린다마이신과 에리스로마이신에 대한 장기 노출의 경우 MIC 값이 0.12 킽/mL에서 5 킽/mL 이상으로 증가하며 항생제 내성을 급속히 촉발하는 것으로 나타났다.
이 연구에 기초해 연구진은 ALS-4가 비살균성이기 때문에 약물 내성 경향이 없을 것으로 보고 있다. 성장 억제 연구는 △MSSA 3종(ATCC29212, SH1000, HG003) △MRSA 1종(USA300) △VISA 1종(ATCC700698 Mu3)과 6종의 서로 다른 박테리아(E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis, and K. pneumoniae)를 비롯해 서로 다른 황색포도상구균과 기타 박테리아를 대상으로 실시됐다. 시험이 실시된 모든 박테리아 균주에서 ALS-4(250uM)의 최고 시험 농도에서 성장 억제 효과가 관찰되지 않았다. 따라서 ALS-4는 여러 종의 박테리아에 대해 직접적인 정균이나 살균 작용을 하지 않는 것으로 보이며, 이로써 약물 내성 발현에 대한 선택압을 크게 줄인다.
연구진은 또한 ALS-4 병용 시 MRSA 감염 치료의 주류로 사용되는 반코마이신의 효능에 미치는 잠재적 영향을 평가했다. 이 연구에는 8종의 황색포도상구균(USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213, 임상 분리 ST239III)이 사용됐다. 연구 데이터는 ALS-4가 25 μM 이하일 경우 반코마이신 MIC에 영향을 미치지 않음을 보여준다. 따라서 ALS-4는 반코마이신의 작용에 간섭하지 않는 것으로 여겨진다.
또한 일반적으로 정맥(IV) 주사 형태로 투여(클로스트리듐 디피실리균성 설사와 포도상구균성 장염 치료를 위한 경구 투여 반코마이신 제외)되는 반코마이신이나 답토마이신 등 현재 황색포도상구균 감염 치료의 주류와 비교할 때 경구 활성제는 외래환자와 잠재적 예방시장을 겨냥한 보다 넓은 시장 공략을 가능하게 한다.
GLP 독성 데이터
ALS-4는 현재 IND 지원 연구를 진행하고 있으며 현재까지 긍정적인 안전성 프로파일을 보이고 있다. 2019년 9월 9일 발표한 이전 보도자료에 상술된 바와 같이 ALS-4는 생체 외 복귀돌연변이 시험(Ames test)에서 변이원성을 나타내지 않았다. 현재 생성된 시험관 내 미세 핵 시험에서도 ALS-4는 유전독성을 보이지 않으며 이는 약물의 비 돌연변이 원성을 시사한다. 또한 생체 외 hERG assay 연구 결과 ALS-4가 심장 QT 연장을 유발할 위험이 낮은 것으로 예측된다.
다음 링크에서 일반 발표에 대한 추가 정보를 확인할 수 있다. http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16
다음 링크에서 기술 발표에 대한 추가 정보를 확인할 수 있다. http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d
앱토럼 그룹(Aptorum Group Limited) 개요
앱토럼 그룹(나스닥: APM)은 의료계에서 충족되지 않은 요구를 해결하기 위해 광범위한 치료 및 진단 기술을 개발 및 상업화하는 제약회사다. 앱토럼 그룹은 희귀질환, 감염성 질환, 대사 질환 및 기타 질환 분야에서 치료 프로젝트를 진행하고 있다.
앱토럼 그룹에 대한 자세한 정보는 웹사이트(www.aptorumgroup.com) 참조.
고지 및 미래예측진술
이 보도자료는 앱토럼 그룹(Aptorum Group Limited) 관련 진술 및 회사의 향후 예측, 계획, 전망 등 1995년 민사증권소송개혁법(Private Securities Litigation Reform Act of 1995) 의미 내에서 ‘미래예측진술’을 포함한다. 이러한 목적으로 이 보도자료에 포함된 모든 진술 중 역사적 사실이 아닌 진술은 미래예측진술로 간주될 수 있다. 일부의 경우 ‘~일 수 있다’, ‘일 것이다’, ‘기대하다’, ‘계획하다’, ‘예상하다’, ‘할 수 있다’, ‘의도하다’, ‘목표로 하다’, ‘전망하다’, ‘숙고하다’, ‘확신하다’, ‘추측하다’, ‘예측하다’, ‘잠재적’, ‘지속하다’ 또는 이러한 용어의 부정적 표현 또는 이와 유사한 표현의 사용으로 미래예측진술을 식별할 수 있다. 앱토럼은 향후 사건에 대한 현재의 기대 및 전망, 회사의 사업, 재정 상태 및 운영 실적에 영향을 미칠 것으로 고려되는 경향 등에 상당 부분 기반해 미래예측진술을 작성했다. 이러한 미래예측진술은 해당 보도자료가 게재된 시점만의 상황을 진술하며 다양한 위험, 불확실성 및 가정에 의해 변경될 수 있다. 이러한 요소에는 발표된 경영 및 조직의 변경, 지속적인 서비스와 주요 직원의 능력, 추가적인 소비자층을 위한 새로운 상품을 제공함으로써 제공 범위를 확대하는 능력, 앱토럼 그룹의 예상 성장전략, 예측된 경향 및 사업상의 어려움, 공급망과 관련한 기대와 안전성 및 위험 등이 제한 없이 포함된다. 이러한 위험은 앱토럼이 증권거래위원회에 제출한 20-F 양식 및 이후 이 기관에 제출할 수 있는 문서에 상세히 나타나 있다. 결과적으로, 이러한 미래예측진술에 포함된 예측은 변경될 수 있다. 앱토럼 그룹은 새로운 정보, 미래의 사건 또는 기타 결과로 이 보도자료에 포함된 미래예측진술을 업데이트할 책임을 지지 않는다.
[1] mBio 2017 8(5): e01224-17
[2] Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
[3] Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118
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출처:Aptorum Group Limited
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